Mezőkaszonyt, illetve korábbi nevein Kázunt, Kászonyt, a krónikás először azzal kapcsolatban említi, hogy Szent László magyar király katonái itt, Kaszony környékén arattak döntő győzelmet Salamon védelmére, az országba Kuteszk vezetésével betört kun hordák fölött. Később ennek a diadalnak az emlékére alakították át templommá azt a kis kápolnát, amely már korábban itt állt, s amelynek helyén ma a református templom áll.
Ezt az eredetileg római katolikus templomot a protestánsok 1552-ben vették birtokukba. Az 1941-ben kiadott „A magyarországi református egyetemes egyház névtára” szerint az anyaegyházközség 1560-ban alakult meg, az anyakönyv vezetését
Nem kímélte az épp csakhogy megalakult anyaegyházat sem az 1566-ban Tokaj alól visszavonuló tatár martalócok dúlása, vérengzése. Sok egyháztagot rabul ejtettek, s magukkal hurcoltak. 1567-ben vidékünk a megerősödő, nagyobb biztonságot nyújtó Erdélyi Fejedelemség fennhatósága alá került. Ebben az időben történt, hogy Bocskay István erdélyi fejedelem, s e vármegye ura, aki különösen kedvelte e városokat, egy másfél lábnyi (46 cm) magas, fedeles arannyal futtatott, díszes művű ezüst billikomot ajándékozott. (Lehoczky Tivadar: Bereg vármegye monográphiája, III. köt. 332-335 oldalain.) Sajnos, a református egyháznak e nagybecsű ereklyéje az első világháborút követő zavaros években, máig ismeretlen körülmények között, állítólag egy bécsi múzeum tulajdonába került.
A templomon jelentősebb átalakítást, illetve felújításokat a következő években végeztek:
- 1766-ban stílusát tekintve teljesen átalakították;
- 1820-ban tornyával együtt megnagyobbították
- jelenlegi formáját az 1902. évi újjáalakításkor vette fel, Zámbory Zoltán lelkipásztorkodása alatt.
Lelkipásztorok a 20. században és napjainkban:
- Zámbory Zoltán (1907-ig),
- Szendrey István (1907-1927),
- Nagy József(1927-1931),
- Petneházy Gyula (1931-1971 - egy év kihagyással, őt ugyanis a „Szovjet Népbíróság” 1959-ben konfirmálásért kényszermunkára ítélte, eltiltotta lelkipásztori hivatása gyakorlatától; az eltiltás idején Rózsa Lajos akkori beregsomi lelkipásztor látta el a lelkipásztori teendőket Mezőkaszonyban),
- Bán Zoltán (1971 -1992),
- Mező Miklós (1992-1995);
- Kovács Sándor (1995-1997)
- Radvánszky Ferenc (1997-től napjainkig; közben 2004-2006 között Estók István segédlelkész szolgált).
A torony két régi harangját az 1910-es évek elején cserélik újra. Érdekes, az egyik lecserélését, mintegy 5-6 mázsás, 1513-ban készült harang latin nyelvű felirata „Mea vox vitáé, voco ves, ad me ventie. Omnia transibunte – ibimus, ibitus, ibunt. Bornemissza Józsa, Cepitáneus in Huszt F.F. Me facit M. Philippus Piskator Neoselinensis. Anno CDXIII.” A harangok története ezzel nem ért véget. Az első világháború hadicéljaira elrekvirált hatmázsás kisharang pótlására - a helybéli Brahyi család adományából - 1936-ban került sor. Így ez és az Egry Ferenc harangöntő által 1912-ben készített kb. 12 mázsás nagyharang csendes időben a távoli Tisza partig figyelmeztetik a földi halandókat az idő múlására.
A templom föld alatti részében sírkamra (kripta) található.